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Los españoles, una vez que volvieron a Tenochtitlán con los indígenas tlaxcaltecas como aliados y tras luchas sangrientas con los habitantes de la zona, se establecieron en Iztapalapa en 1519. Hernán Cortés asignó seis pueblos como propios, entre ellos Mexicaltzingo donde se encuentran la iglesia y el exconvento, construidos en el siglo XVI sobre un templo prehispánico.